加拿大评估非典型抗精神病药潜在的嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）风险

继药品生产企业自愿更新2个非典型抗精神病药（奥氮平和齐拉西酮）的安全性信息以纳入嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）的风险信息后，加拿大卫生部决定对所有已上市的非典型抗精神病药的DRESS风险开展评估。DRESS描述了一组罕见但严重危及生命的潜在副作用，包括发热、严重皮疹、面部肿胀或全身大面积的皮肤脱落等。这些反应通常在开始服用药物后2周到2个月发生。

非典型抗精神病药是加拿大批准上市的处方药，用以治疗包括精神分裂症、双相情感障碍和抑郁在内的精神疾病。目前，加拿大上市的非典型抗精神病药有10种：阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑^*、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。第一个在加拿大上市的非典型抗精神病药为氯氮平，上市时间是1991年。在2016年，非典型抗精神病药在加拿大境内共开具了约1800万个处方。

潜在的DRESS风险已被列入奥氮平和齐拉西酮的药品安全性信息中。因此，此次评估聚焦于其余已上市的非典型抗精神病药。加拿大卫生部收到5例境内DRESS报告，这些报告与非典型抗精神病药的使用可能相关，但这5例报告没有足够的信息可以确认为是DRESS副作用。因此，加拿大卫生部无法得出非典型抗精神病药在这5例报告的DRESS进展中发挥作用的结论。

该项安全性评估也包括43例境外DRESS报告，这些报告中DRESS与非典型抗精神病药使用可能相关。在这43例境外报告中，只有11例报告的临床表现符合DRESS的定义。这11例报告中，包括5例喹硫平报告，3例阿立哌唑报告，2例利培酮报告和1例氯氮平报告。关于DRESS与上述提及的非典型抗精神病药的关联性，2例报告为很可能，7例报告为可能，其余2例报告为可能无关。这些报告涉及的大部分患者已痊愈或在停止该类药物使用后好转。

加拿大卫生部也从已发表的文献和跨国产品说明书中检索了可获得的其他信息。对科学文献的检索结果显示，DRESS报告主要与奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、阿立哌唑和氯氮平的使用相关。因阿塞那平是加拿大上市的最新型非典型抗精神病药之一，暂没有发现该药相关的DRESS报告。加拿大卫生部已要求阿塞那平的生产企业在为期3年内收集更多的信息以评估阿塞那平使用相关的潜在DRESS风险。

加拿大卫生部对已有的信息进行了评估，评估结论认为包括氯氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、帕利哌酮及鲁拉西酮在内的其他6种非典型抗精神病药与DRESS之间可能存在关联。加拿大卫生部将与生产企业共同合作对这6种非典型抗精神病药的药品安全性信息进行更新以提示DRESS风险。

美国食品药品监督管理局（FDA）已将DRESS风险纳入到奥氮平、齐拉西酮、氯氮平和喹硫平的药品安全性信息中。此外，欧洲药品管理局（EMA）已将DRESS风险纳入到奥氮平的药品安全性信息中。

*依匹哌唑未包含在此次评估中，因该产品在加拿大上市时间晚于此次评估。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估含钆对比剂脑部沉积风险以及潜在的脑和神经系统不良反应

2016年，基于发表的研究表明重复使用含钆对比剂（GBCA）会造成钆在脑部蓄积，加拿大卫生部对钆在脑部蓄积的风险和潜在的神经系统不良反应进行了评估，认为钆脑部蓄积对神经系统的影响尚不明确。2017年，基于欧洲药品管理局的评估结果、企业的报告和发表文献等来源的新信息，加拿大卫生部启动了第二次评估，用于确认是否有证据支持采取进一步监管措施。

目前在加拿大上市销售的GBCA根据化学结构的不同，可分为线性和大环类两类，市场份额以大环类为主。加拿大上市的8种GBCA包括：注射钆双胺（商品名Omniscan，下同）、钆弗塞胺（Optimark）、钆塞酸二钠（Primovist）、钆喷酸葡胺（Magnevist）、钆贝葡胺（MultiHance）5种线性GBCA；钆特酸葡胺（Dotarem）、钆布醇（Gadovist）以及钆特醇（ProHance）3种大环类GBCA。8种GBCA均为静脉给药。

在两次评估期间，加拿大境内没有收到任何与GBCA使用相关的钆在脑部蓄积的病例报告。

本次安全性评估搜索并纳入了发表和未发表的研究（57个关于人类和12个关于动物）和与GBCA使用相关的钆在脑部蓄积的7个境外病例报告。人类相关研究和病例报告发现了钆在脑部蓄积的证据，大多数病例在使用GBCA数月后发现钆在脑部蓄积。在动物研究中也发现了类似结果。

基于目前的数据，此次评估没有发现钆脑部蓄积相关的神经系统不良反应。确实很难确定该方面的潜在影响，因为这通常需要一定时间才显现出来并且部分患者由于自身状况条件可能会表现出相似症状。

目前，对在使用GBCA后可能增加脑部蓄积风险的因素尚未完全了解。加拿大卫生部本次评估发现，重复使用GBCA和脑部钆蓄积风险之间存在联系，在儿童、孕妇和接受多倍GBCA剂量的人群中，该风险通常更大些。评估期间，没有发现与钆脑部蓄积相关的神经系统不良反应报告。

加拿大卫生部在第一次评估后于2017年1月发布了GBCA的安全性信息。2017年6月，GBCA的药品说明书中加入了可能造成钆脑部蓄积的警示，以及使用必需的最低剂量和谨慎考虑是否需要重复给药的建议。

加拿大卫生部正在督促生产企业修改药品说明书，包括加入如下警示：在特定患者中，例如那些可能需要重复使用GBCA的患者和特殊人群（如儿童，孕妇）建议优先使用大环类GBCA。

加拿大卫生部将继续监测GBCA的安全性风险。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估达比加群酯潜在的肝损害风险

达比加群酯是一种血液稀释剂。在加拿大批准上市为处方药，用于预防膝关节或髋关节置换手术后下肢静脉或肺静脉的血栓形成；用于治疗血栓、预防下肢静脉或肺静脉血栓的再次生成；用于预防存在潜在血栓风险同时伴有心脏节律异常（心房颤动）患者中风和急性血管栓塞的发生。达比加群酯2008年在加拿大上市，商品名Pradax，后更名为Pradaxa（泰毕全）。泰毕全是一种口服胶囊制剂，2016年在加拿大境内约开具了711,000次处方。

本次安全性评估包括科学文献、医学文献，以及来自加拿大境内和境外的信息，包括使用信息。加拿大卫生部评估了生产企业提交的严重肝损害的病例报告，并要求企业提交所有和泰毕全、肝损害风险相关的信息。

评估期间，加拿大卫生部共收到27例服用泰毕全后发生严重肝损害的境内病例报告，对4例可疑和服用泰毕全相关的病例开展进一步评估，其中3例（包括1例死亡病例）提示肝损害可能与服用泰毕全相关。此次评估还包括105例境外病例报告，对16例可疑和服用泰毕全相关的病例开展进一步评估，其中13例（包括2例死亡病例）提示肝损害可能与服用泰毕全相关。加拿大卫生部对大多数病例开展进一步评估后，认为其他医疗条件、药物也可以导致肝损害。2个文献报导的怀疑和服用泰毕全相关的严重肝损害病例，由于严重肝损害没有确认，因此没有进一步评估。

已发表的研究没有提示泰毕全增加患者肝损害风险。美国和欧盟的产品说明书未包含关于肝损害的相关信息。

加拿大卫生部评估后发现服用泰毕全和肝损害可能存在关联性。

加拿大卫生部将和生产企业一起更新泰毕全的安全性信息，告知医护人员和患者该产品严重肝损害的潜在风险。加拿大卫生部将在该产品上市期间继续开展泰毕全的安全性监测，确认和评估该产品的潜在风险。当确认新的安全风险时，加拿大卫生部将及时采取适当的措施。

日本药品和医疗器械监管局（PMDA）于2017年9月12日发布了一则达比加群酯风险沟通和更新产品说明书的信息，其中包括肝损害。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估异烟肼潜在的胰腺炎风险

2018年5月10日，加拿大卫生部发布了使用异烟肼后导致胰腺炎潜在风险的评估结果。该安全性评估是在美国将该风险更新进异烟肼的产品安全性信息后启动的。胰腺炎是胰腺的一种炎症性疾病，通常由胆结石和饮酒引起，但也可以由药物反应（药物性胰腺炎）引起。

异烟肼是一种用于治疗结核病的处方药，结核病主要是由一种感染肺部的细菌引起的，该细菌也可以感染身体其他器官或部位。异烟肼可单独使用用来预防或联合其他抗结核药物用来治疗结核病。异烟肼在加拿大上市时间是1997年，商品名为PDP异烟肼。

在评估期间，加拿大卫生部收到3例使用异烟肼后发生胰腺炎的境内病例报告。在这些报告中，异烟肼的使用时间和胰腺炎的发生之间关系并不明确或者与药物性胰腺炎的诊断不符合。因此，加拿大卫生部没有将该3个病例报告纳入进一步评估中。

加拿大卫生部同时评估了14例使用异烟肼后发生胰腺炎的境外病例报告，其中3例报告认为很可能与异烟肼的使用有关，9例为可能相关，1例为不可能相关，其余报告因为信息不足无法评估。同时，已发表的科学文献（参考文献1-4）表明，异烟肼的使用与发生胰腺炎的潜在风险之间存在关联，尽管在一些病例中可能有其他因素在发挥作用。

美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均在异烟肼产品安全信息中列出了胰腺炎的风险。

加拿大卫生部评估认为，使用异烟肼存在导致胰腺炎的罕见的潜在风险。加拿大卫生部正在督促生产企业更新异烟肼的产品安全性信息，以告知该风险。加拿大卫生部将继续监测异烟肼产品的相关安全信息，如有新风险被确认将及时采取适当监管措施。

参考文献

1．Badalov N. et al. Drug-Induced Acute Pancreatitis: An Evidence-Based Review. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5, 648 (2007).

2．Balani A.R. & Grendell J.H. Drug-induced pancreatitis: Incidence, management and prevention. Drug Saf. 31, 823-837 (2008).

3．Prevent and manage drug-induced pancreatitis by identifying the offending agent and understanding the underlying mechanisms. Drugs & Therapy Perspectives 25, 19-22 (2009).

4．Gubergrits N., Klotchkov A., Lukashevich G. & Maisonneuve P. The risk of contracting drug-induced pancreatitis during treatment for pulmonary tuberculosis. J. Pancreas 16, 278-282 (2015).

（加拿大卫生部网站）

欧洲药品管理局发布2017年EudraVigilance年度报告

2018年3月，欧洲药品管理局（EMA）向欧洲议会、理事会和欧盟委员会提交了关于EudraVigilance的2017年年度报告。作为欧洲药物不良反应（ADR）报告的数据库，EudraVigilance是EMA和欧盟国家主管部门（NCA）用于监测欧盟范围内所有已上市药品安全性的工具。

本年度报告是依照欧盟法规（EC）第726/2004号第24（2）条第2节编写，并总结了2017年进行的EudraVigilance相关活动，主要内容包括：

l 实现了EudraVigilance数据库的功能强化。新的EudraVigilance系统于2017年11月22日启动，为NCA、EMA和上市许可持有人（MAH）提供增强的数据库功能，以便有效地报告和监测ADR数据，并检测与药品安全相关的风险。

l 收集和评价药物不良反应报告。 2017年，EudraVigilance收集并评价了与可疑不良反应相关的1,471,596份报告（较2016年增加19%），其中543,548份来自欧洲经济区（较2016年增加60%）。

l 维护和更新欧盟已上市的所有药品信息。该数据库目前包含744,219种药品的信息。获得这样一个完整的药品数据集有助于在可疑药物不良反应报告中识别药品。

l 持续进行的数据质量活动，包括制定标准和指南、检测和管理重复报告。2017年，继续对报告者提交的报告质量进行审核和反馈，并对已上市药品的数据进行质量审核和更正。

l 为欧盟监管网络制作并提供21,496份药品安全性数据分析报告，并提供数据分析以支持药物警戒程序中的评估。EudraVigilance库中的数据允许对新接收的ADR报告进行监测，以识别新风险或发生变化（例如频率或严重程度）的风险，并为药物警戒程序中的决策制定提供支持。

l 审核集中授权产品以及欧盟各国授权产品的潜在信号。与信号管理中的工作分工一致，EMA工作人员负责监测集中授权产品，而NCA负责监督国家授权产品。

l 支持药物警戒和风险评估委员会（PRAC）在评估和监测欧盟人用药品安全性方面的核心作用，包括对安全性信号的优先排序和评估。

l 关于EudraVigilance使用的培训和支持活动。

l 持续公开EudraVigilance的药品汇总数据并允许公众访问。

该年度报告的详细内容可访问官方网站http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/document/document_detail.jsp?webContentId=WC500245914&mid=WC0b01ac058009a3dc

（EMA网站）