欧盟通报ω-3脂肪酸类药品在预防心脏病方面无效

欧洲药品管理局（EMA）2018年12月14日发布消息，通报ω-3脂肪酸类药品对于预防心脏病发作患者的心脏和血管方面的问题无效。该结论是基于多年累积数据分析的结果，意味着这类药品将不再被批准用于此类用途。

ω-3脂肪酸类药品含有鱼油中常见的脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），属于口服用药。自2000年以来，ω-3脂肪酸类药品在几个欧盟国家批准与其他药品联合用于预防心脏疾病发作后的心脏和血管方面问题，剂量为每天1g。早期数据显示了该类药品在减少心脏和血管疾病方面有一定获益，尽管这些获益比较有限。然而进一步累积的数据尚未证实该类药品这方面的获益。

虽然没有新的安全性问题，但EMA人类药品委员会（CHMP）得出结论，目前这类药品在预防心脏病或中风复发的获益风险是负面的。

当然，这些药品仍可用于降低某些类型血脂（甘油三酯）的水平。

给患者的建议

•   实最新数据显示，ω-3脂肪酸类药品无法有效预防心脏病发作患者心脏和血管方面的问题。

•   预防心脏病发作后复发问题有可替代治疗方案。

•   如果正在使用ω-3脂肪酸类药品降低心脏病风险的患者，可以寻求医生的帮助，选择最佳的替代治疗方案。

•   ω-3脂肪酸类药品仍可用于降低某些类型血脂（甘油三酯）的水平。

•   使用ω-3脂肪酸类药品目前没有新的安全问题。

给医务人员的建议

•   ω-3脂肪酸类药品将不再用于心肌梗塞后心脏和血管疾病方面的二级预防。

•   上述结论是基于对该适应症中ω-3脂肪酸类药品疗效的所有可用数据分析评价得出的。

•   该评价深入分析了1999年开展的、支持该类药品初始授权的、名为“GISSI Prevenzione”的开放性研究结果，以及回顾性队列研究，和最近的随机对照试验、荟萃分析的结果。

•   该评价结论显示，尽管在最初的 “GISSI Prevenzione” 开放性研究中发现该类药品对降低心血管疾病风险有一定作用，但在最近的随机对照试验中未证实这种效果。

•   本评价不影响ω-3脂肪酸类药品用于治疗高甘油三酯血症的用法。

（欧盟EMA网站）

加拿大提示临床试验中利伐沙班增加经导管主动脉瓣置换术患者的全因死亡、血栓和出血事件的发生率

2018年12月20日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息称，利伐沙班用于经导管主动脉瓣置换术（TAVR）患者的三期临床试验（GALILEO）显示，利伐沙班增加患者的全因死亡、血栓和出血事件的发生率。基于初步结果，该临床试验已经终止，并将开展进一步分析。

利伐沙班（商品名：拜瑞妥）在加拿大上市的规格有2.5mg、10mg、15mg和20mg，均为片剂，批准的适应症为：

•   预防择期髋关节置换术（THR）或膝关节置换术后患者的静脉血栓形成。

•   治疗静脉血栓栓塞，如深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）以及DVT、PE的复发。

•   适当的用于房颤患者的抗凝，以预防此类患者卒中和全身性栓塞。

利伐沙班2.5mg片剂联合75mg-100mg阿司匹林在加拿大批准用于预防卒中、心肌梗死、心源性猝死，预防伴有或不伴有外周动脉疾病的冠状动脉疾病患者的急性肢体缺血和死亡。

GALILEO是随机、开放标签、设阳性对照的多中心三期临床试验，用于评估TAVR术后的利伐沙班抗凝策略和抗血小板药物策略的临床效果。试验组给予利伐沙班10mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后利伐沙班10mg每天一次维持。对照组给予氯吡格雷75mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后单独使用阿司匹林维持。初步有效性终点包括全因死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成、症状性瓣膜血栓形成。初步的安全性终点包括危及生命、致残及主要出血事件。该试验不包括伴有房颤的患者。

2018年8月，数据安全监测委员会（DSMB）独立开展了利伐沙班用于TAVR术后患者的三期临床试验（GALILEO）的患者安全监测。该临床试验数据的初步分析显示两个研究组的全因死亡、血栓和主要出血事件的数值存在不均衡。利伐沙班组（826名患者）和抗凝组（818名患者）的死亡或初次血栓事件的发生率分别为11.4%和8.8%，全因死亡率分别为6.8%和3.3%，主要出血事件发生率分别为4.2%和2.4%。利伐沙班增加患者全因死亡、血栓和出血事件的发生率。DSMB建议停止该项临床试验。这些初步结果是基于部分收集的数据，一旦获得最终研究数据，包括对已批准适应症的研究数据，将开展最终评估。

TAVR应用于对标准的心脏瓣膜手术有太高风险但需要主动脉瓣膜置换术的患者。开展TAVR术后的患者存在与主动脉瓣狭窄相关的多种临床风险因素。利伐沙班未批准用于人工瓣膜置换术，包括TAVR术后患者，因此不应该用于此类患者。

加拿大卫生部提醒医务人员

•   利伐沙班未批准用于人工瓣膜置换术，包括TAVR术后患者的血栓预防。利伐沙班不应用于该类患者。

•   正在使用利伐沙班的TAVR患者，应当停止使用利伐沙班并转换成标准治疗。

加拿大卫生部提醒患者

•   利伐沙班不推荐用于有人工心脏瓣膜或接受人工瓣膜置换术的患者。

•   患者和看护人应与医务人员充分讨论这则信息。

•   接受利伐沙班治疗的患者如有任何副反应都应告诉医务人员。

（加拿大Health Canada网站）

澳大利亚警示英夫利西单抗蕈样肉芽肿和狼疮样综合征风险

2018年12月18日，澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布信息，提示医务人员英夫利西单抗（商品名：类克）的说明书已经修订，增加了蕈样肉芽肿的新的安全性信息，警示使用英夫利西单抗在一些患者中可以导致狼疮样综合征。

英夫利西单抗是一种人鼠嵌合体单克隆抗体，可以与肿瘤坏死因子α（TNF-α）结合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫调节细胞因子，过量表达时介导慢性炎症。英夫利西单抗主要用于以下疾病的治疗：类风湿关节炎（与甲氨蝶呤联用）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎。

蕈样肉芽肿

TGA基于国内3例不良事件报告发现的这个安全性信号，蕈样肉芽肿（一类皮肤T淋巴细胞瘤）与使用英夫利西单抗的比例报告比值比（PRR）偏高。基于这些报告以及对信号的进一步评估，TGA与正在与类克的持证商合作将此风险纳入产品信息的不良反应项下。一旦作为原研药的类克说明书进行了更新，相关仿制药的说明书也将要求更新以反映新的安全性信息。

蕈样肉芽肿是一种罕见疾病，但却是皮肤T淋巴细胞瘤最常见的类型。患者通常伴有局部或广泛的皮肤斑块、皮肤肿瘤和/或泛发性红皮病，一般是非光暴露的皮肤受影响，特别是在早期，皮肤损害很像常见的皮肤疾病，如湿疹和银屑病，因此诊断困难^1.2。蕈样肉芽肿病程是可变的，一些患者的疾病仅限于皮肤，而有些患者同时发生了影响淋巴结、血液或内脏器官等皮肤以外的疾病¹。

仅有皮肤症状的疾病早期（斑块或斑块病）可以使用皮肤定向治疗（如放射疗法、紫外线疗法、局部化疗和局部免疫调节疗法），相比疾病后期预后更好，后期基本上无法治愈³。

蕈样肉芽肿的发病原因尚不明确，但认为是与遗传和表观遗传异常有关⁴。已有与TNF-α治疗^2.5和银屑病²本身可能有关的报道。TGA收到的3例英夫利西单抗蕈样肉芽肿报告发生在用于非银屑病的治疗。

医务人员应密切监测英夫利西单抗治疗患者的皮肤，如果患者出现损伤，如红斑或斑块，应考虑诊断为蕈样肉芽肿。

狼疮样综合征

使用英夫利西单抗引起TNF-α相对缺乏是由于导致易感患者亚组自身免疫过程启动的结果，并有文献证明。英夫利西单抗的产品说明书在特殊警告和注意事项、不良反应项下已包含了狼疮样综合征的信息，该不良反应列为罕见。

2017年-2018年期间，TGA日常监测发现英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征不良事件报告数量有所增长。2017年TGA收到了21例报告（20例英夫利西单抗为唯一怀疑药），2018年至2019年9月11日期间收到15例报告（13例英夫利西单抗为唯一怀疑药）。而2015年收到6例报告，2016年收到了9例报告。

截至2018年9月11日，TGA不良事件报告数据库（DAEN）中英夫利西单抗相关的系统性红斑狼疮或类狼疮综合征报告共114例，其中103例英夫利西单抗为唯一怀疑药。药源性狼疮样综合征可以发展为多种全身表现，最常见的包括：发热、肌痛、关节痛、关节炎、浆膜炎、皮疹。患者通常伴有关节痛、肌痛、不适、发烧、皮疹和/或浆膜炎等几种症状，但是药源性狼疮样综合征的患者经常不表现出足够数量的症状来满足特发性系统性红斑狼疮的判断标准。药源性亚急性皮肤红斑狼疮典型症状为环形或银屑病样、光导分布性皮疹⁶。血液学异常和更严重的表现不常见，如肾脏疾病和中枢神经系统症状，尽管这些症状也可能伴随狼疮样综合征的发生肿。

如果患者使用英夫利西单抗治疗后出现了狼疮样综合征的症状，且抗双链DNA抗体阳性，应及时停药。

参考文献：

1.Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch of Dermatol. 2000; 136: 504-510.

2. Nikolaou V, Papadavid E, Economidi A, et al. Mycosis fungoides in the era of antitumour necrosis factor-α treatments. Br J Dermatol. 2015; 173: 590-593.

3.Foss FM, Girardi M. Mycosis fungoides and sezary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2017; 31: 297-315.

4.Wong HK. Novel biomarkers, dysregulated epigenetics, and therapy in cutaneous T-cell lymphoma. Discov Med. 2013; 16: 71-78.

5.Ganzetti G, Molinelli E, Campanati A, et al. Mycosis fungoides- like eruption and infliximab. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 610-611.

6.Merola JF. Drug-induced lupus. UpToDate. January 2017 [cited 2018 Aug 30]

（澳大利亚TGA网站）

英国提示临床试验中西地那非的新生儿持续肺动脉高压症风险

2018年11月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，一项旨在研究西地那非治疗怀孕期妇女胎儿宫内生长迟缓的临床试验（STRIDER）显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗组出现了更高的新生儿持续肺动脉高压症发生率和新生儿死亡率，基于以上安全性风险，该临床试验被提前终止。

西地那非商品名为Revatio和Viagra。Revatio及相关仿制药产品批准用于成人及1-17岁儿童的肺动脉高压（PAH）的治疗；Revatio的产品说明书中声明：由于缺少数据Revatio不应用于怀孕妇女，除非是在绝对必要情况下。Viagra及相关仿制药产品用于男性勃起功能障碍的治疗，该产品未批准用于女性患。

STRIDER临床试验荷兰部分

来自该项独立临床试验的临时数据，即STRIDER荷兰部分（西地那非用于治疗预后差的早期胎儿生长迟缓）研究显示，与安慰剂组相比，西地那非治疗怀孕期宫内胎儿生长迟缓组的新生儿有更高的持续性肺动脉高压风险及新生儿死亡率。西地那非治疗组的64个新生儿中，有17例持续性肺动脉高压（PPHN）（发生率为27%），包括11例院内死亡报告。在安慰剂组的58例新生儿中，有3例PPHN（发生率为5%），无院内死亡病例报告。以上发现无任何利益冲突，以足月龄新生儿的生存情况作为主要终点事件。

STRIDER临床试验是一项由国际合作发起的5项独立研究，分别在英国、爱尔兰、荷兰、新西兰/澳大利亚和加拿大开展。STRIDER临床试验荷兰部分旨在研究西地那非超适应症的应用。怀孕受试者被随机分配到西地那非仿制药治疗组或安慰剂组。在治疗组中，怀孕妇女给予西地那非每次25mg每天3次，以治疗严重的子宫内（胎儿）生长迟缓。STRIDER临床试验荷兰部分的临时数据的细节尚未获得，STRIDER联盟的研究结果分析尚需等待。一封致医务人员的信已发送给医务人员以告知以上信息及西地那非不应用于治疗子宫内胎儿生长迟缓。

STRIDER临床试验英国部分

STRIDER试验的英国部分共有135个妇女样本，以妊娠延长1周为主要结果。该项研究已完成，结果已发表1。英国STRIDER研究结果显示，西地那非治疗组（17天[IQR 7-24]）延长胎儿宫内发育的中位数与安慰剂组（18天[IQR 8-28]; p=0.23）没有差别，西地那非治疗组没有更多获益。

在英国的STRIDER试验中，尽管与对照组相比没有显著性差异，但西地那非治疗组的新生儿死亡率及发病率、吸氧及肺表面活性物质的使用率相对较高1。较小样本量的研究得出西地那非治疗组导致以上事件增加，会对本试验结果判断有一定影响。一旦获得STRIDER研究的所有数据，西地那非在该未批准适应症上的效果将需要进一步评估。

目前，西地那非在已批准的用于治疗肺动脉高压的适应症上的风险获益仍然保持不变；如果有新数据出现，该适应症风险获益仍需评估。

对医务人员的建议

•   一项独立的临床研究数据显示，西地那非用于治疗怀孕早期胎儿宫内生长迟缓有潜在的伤害，包括新生儿持续肺动脉高压症风险增加及死亡率增加。

•   西地那非（Revatio 和 Viagra）目前未被批准用于治疗宫内生长迟缓。

•   西地那非（Revatio）不建议在怀孕期用于肺动脉高压的治疗，除非是在绝对必要情况下；Viagra未被批准在妇女中使用。

参考文献。

1. Sharp A, et al. Maternal sildenafil for severe fetal growth restriction (STRIDER): a multicentre, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Child Adolesc Health 2018; 2: 93–102.

（英国MHRA网站）

加拿大警示长期使用氢氯噻嗪增加非黑色素瘤皮肤癌风险

氢氯噻嗪在加拿大常用于治疗高血压和水肿。最近开展的药物流行病学研究表明，与使用氢氯噻嗪相关的非黑色素瘤皮肤癌风险与该药品存在累积的剂量依赖关系。

非黑色素瘤皮肤癌是加拿大临床常见的癌症，其中基底细胞癌和鳞状细胞癌这两种类型最多见。八分之一的加拿大人会发生基底细胞癌，二十分之一的加拿大人会发生鳞状细胞癌。如果早期治疗，非黑色素瘤皮肤癌通常可以治愈，死亡病例不常见。紫外线暴露、光敏制剂和免疫抑制是非黑色素瘤皮肤癌的重要危险因素，浅色皮肤的人群风险更高，而氢氯噻嗪会增加皮肤对阳光和紫外线辐射的敏感性。

加拿大卫生部开展了一项评估，采用系统综述和Meta分析方法研究了氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌之间的关联性，并使用标准方法（GRADE方法）评估了证据的确定性。研究数据汇总结果显示，连续几年使用氢氯噻嗪（单独或联合治疗）可能导致：

•   与未接受氢氯噻嗪治疗的患者相比，每1000名使用该药品治疗的患者鳞状细胞癌病例多122例（95％置信区间[CI]，112-133）（3项观察性研究的Meta分析，2项已发表的研究和1项未发表的研究；确定性非常低的证据）。

•   与未接受氢氯噻嗪治疗的患者相比，每1000名使用该药品治疗的患者基底细胞癌病例多31例（95％CI，24-37）（2项观察性研究的Meta分析，1篇已发表的研究和1篇未发表的研究；确定性非常低的证据）。

然而，加拿大卫生部在评估中发现了上述研究中存在重要的方法学局限性，如由于缺乏阳光暴露数据和高血压患病时长的不平衡等原因引起的混淆等，导致上述伤害估算的确定性非常低。根据GRADE方法，确定性非常低意味着真正的效果很可能是不同的。然而，上述研究是目前最好的证据。

加拿大卫生部根据这项评估得出结论，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。由于这种潜在风险的严重性以及该药品在加拿大使用的广泛性，加拿大卫生部正在采取预防措施，与生产企业合作更新加拿大产品安全信息，以告知公众和医务人员这一新的潜在风险，以及服用氢氯噻嗪时要考虑的预防措施。

对医务人员的建议

•   相关证据评估结果显示，长期使用氢氯噻嗪存在非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险。然而由于评估涉及的研究都存在局限性，导致了评估结论的不确定性。氢氯噻嗪的光敏化作用可能与该风险有关。

•   应告知正服用含氢氯噻嗪产品的患者非黑色素瘤皮肤癌的潜在风险，并建议定期检查和报告皮肤是否发生新的病变以及已有病变是否发生变化。

•   建议患者采取限制日晒时间、避免阳光照射等方法确保自身安全（例如使用SPF 30或更高的防晒霜，并用衣服和帽子遮挡）。避免使用晒黑皮肤的设备。

•   对于非黑色素瘤皮肤癌风险特别高（例如浅色皮肤、有皮肤癌病史或家族史、正在进行免疫抑制治疗）的患者，可考虑使用其他药品替代。

（加拿大Health Canada网站）