内容提要

美国更新含钆对比剂体内沉积风险警告

美国警告非布司他心脏相关性死亡风险

美国将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素和长效β受体激动剂的药品说明书黑框警告

欧盟更新麦考酚类药品的避孕建议

加拿大修订阿片类药品说明书以减少滥用危害

加拿大评估镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的影响

美国更新含钆对比剂体内沉积风险警告

2017年12月19日，美国食品药品管理局（FDA）发布针对所有含钆对比剂（GBCA）的更新警告和相关安全性措施，关注患者使用GBCA进行磁共振成像（MRI）几个月至几年后，钆沉积在患者体内（包括脑部）的风险。目前没有直接证据表明钆沉积会对肾功能正常患者造成不良健康影响，FDA总结认为所有批准的GBCA的获益仍然大于任何潜在的风险。此次警告是对2017年5月22日发布信息的更新。

同时，在补充评估和咨询医疗成像药物顾问委员会后，FDA要求采取相应措施来提醒医务人员和患者知晓使用GBCA进行 MRI扫描后的钆沉积风险，以及减少相关问题的产生。这些措施包括制定新的患者用药指导，为每一个用药前的患者提供可读的教育资料。FDA还要求生产企业加强人和动物的相关研究以进一步评估该类产品的安全性。

目前，钆沉积相关的唯一已知的不良健康影响是一种叫肾源性系统性纤维化（NSF）的罕见疾病，NSF发生于已患有肾功能衰竭的一小部分患者。FDA也收到了肾功能正常患者涉及多器官系统的不良事件报告。这些不良事件和钆沉积之间的因果关联性尚无法确定。

GBCA用于MRI扫描仪的医疗成像设备来检查身体，如癌症、感染或出血问题。GBCA含有一种重金属元素钆。GBCA注射入患者静脉内，在MRI扫描中提高内脏器官、血管和组织图像的可视度，有助于医务人员诊断疾病。注射后，GBCA主要通过肾脏排出体外。然而，痕量钆可能长期沉积存于体内。

GBCA根据化学结构的不同，可分为线性和大环类两类。线性GBCA比大环类更易释放钆离子且在体内沉积更长时间。注射钆双胺（商品名Omniscan，下同）、钆弗塞胺（Optimark）后其在体内的钆沉积水平要高于钆塞酸二钠（Eovist）、钆喷酸葡胺（Magnevist）、钆贝葡胺（MultiHance），该5种GBCA均为线性。钆特酸葡胺（Dotarem）、钆布醇（Gadovist）以及钆特醇（ProHance）3种大环类GBCA注射后在体内的钆沉积水平是最低的,并且在这些GBCA之间钆沉积水平也比较接近。

建议：

医务人员在为可能处于钆沉积高风险的患者选择一种GBCA时，应关注每一种GBCA的沉积特点。这些患者包括了需要多次终身剂量的一部分人、孕妇、儿童以及带有炎症症状的病人。可能的情况下，减少重复GBCA成像检查次数，尤其是间隔期短的MRI扫描，但不能回避或拒绝必要的MRI扫描。

患者及其父母和看护人应仔细阅读新版患者用药指导，该指导手册写明了使用GBCA相关的危险信息。同时，应告诉医务人员你的身体状况，包括以下情况：如果已怀孕或认为自己可能已怀孕；最后一次使用GBCA进行MRI扫描的日期以及如果你已经进行了重复扫描；如果你有肾脏方面的问题。

（FDA网站）

美国警告非布司他心脏相关性死亡风险

2017年11月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全性警示公告称，一项安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，抗痛风药非布司他（febuxostat，商品名Uloric）可能增加心脏相关性死亡的风险。FDA在2009年批准该药物时，已要求非布司他的生产商武田制药公司开展安全性研究，一旦收到生产商的最终研究结果，FDA将进行全面的审评。

非布司他是FDA批准用于成年人治疗痛风的药品。痛风是体内尿酸物质堆积在一个或多个关节，并出现急性红肿、胀痛症状的疾病。非布司他通过降低血液中尿酸水平来发挥作用。

非布司他的药品说明书中已经包含了一个关于心血管事件的“警告和注意事项”，这是由于上市前临床试验发现非布司他与别嘌醇相比其心脏事件发生率增高，包括心脏病发作、中风和与心脏相关性死亡。因此，在批准该药上市后，FDA要求进行额外的安全性临床试验，以便更好地了解两药之间存在的风险差异，该试验最近已经完成。

试验是基于使用非布司他或别嘌呤醇治疗痛风的6000例患者开展的。主要终点是心脏相关性死亡、非致命性心脏病发作、非致命性中风以及需要紧急手术的心脏供血不足的情况。初步研究结果表明，非布司他与别嘌呤醇相比，总体未增加这些复合事件的发生风险，然而，当对终点分别进行评估时，非布司他显示心脏相关性死亡和全因死亡的风险增加。

FDA建议医务人员在决定是否给患者处方或继续使用非布司他时应考虑此安全性信息；建议患者有任何问题或顾虑向医务人员咨询，在没有咨询医生前不要停止使用药品。FDA将继续评估此安全性问题，并更新安全性警示公告。

（美国FDA网站）

美国将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素和长效β受体激动剂的药品说明书黑框警告

美国食品药品管理局（FDA）于2017年12月20号发布消息，将哮喘相关死亡移出含吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β受体激动剂（LABAs）的药品说明书黑框警告。FDA评估了4个大样本临床安全试验，结果显示：与单独使用ICS治疗哮喘相比，单独使用LABAs以及LABAs联合使用ICS没有显著增加哮喘相关的住院、气管插管或哮喘相关死亡的风险。关于这4项试验的描述已添加在药品说明书的警告、注意事项部分。

2011年，FDA要求ICS/LABA固定剂量组合的药品生产企业，如葛兰素，默克、阿斯利康，开展多个为时26周的大样本随机对照双盲临床安全试验，用于评估使用ICS/LABA固定剂量组合和单独使用ICS治疗哮喘时发生严重哮喘相关事件的风险。FDA评估了4个试验，涉及41297例患者。结果显示，使用ICS/LABA固定剂量组合与单独使用ICS相比，没有显著增加严重哮喘相关事件。

4个试验同时评价了ICS/LABA固定剂量组合的有效性。初始有效性节点为哮喘恶化，即哮喘进展需要至少3天的系统性皮质类固醇治疗，或患者住院时间延长，或急诊需要系统性皮质类固醇治疗。结果显示，与单独使用ICS相比，ICS/LABA固定剂量组合减少了哮喘恶化，没有因哮喘进展而需要至少3天系统性皮质类固醇治疗的病例。相关有效性信息也添加到了ICS/LABA固定剂量组合药品产品说明书中临床研究部分。

FDA建议医务人员应参阅最新药品说明书。患者及监护人员应阅读说明书，如有问题应咨询医务人员，不要擅自停药。同时鼓励医务人员和患者报告任何使用该类产品的不良反应或事件。

（FDA网站）

欧盟更新麦考酚类药品的避孕建议

2017年12月15日，欧洲药品管理局（EMA）发布安全信息，更新了针对服用麦考酚类药品用于预防移植器官排斥反应的男性和女性患者的风险控制建议。

EMA评估后认为，女性患者怀孕期间胎儿暴露于麦考酚类药品可增加出生缺陷和流产风险是麦考酚类药品的已知风险。但目前证据尚不能证实父亲服用麦考酚类药品后是否能增加胎儿畸形和流产风险，尽管不能完全排除该类药品的基因毒性风险。

因此，EMA将当前要求男性患者在其女性伴侣采用高效避孕措施的基础上同时使用避孕套的监管建议调整为，建议在服药期间和停药后90天内，男性患者或其女性伴侣可采用可靠的避孕措施。

对于女性患者，EMA的监管建议未发生变化。仍然建议在有可选择的预防移植器官排斥反应药物情况下，怀孕妇女禁止使用麦考酚类药品。同时，有怀孕可能的女性患者在治疗开始前、治疗期间以及停止治疗6周内必须采用至少一种可靠的避孕措施。目前不再强制同时使用两种形式的避孕措施。

（EMA网站）

加拿大修订阿片类药品说明书以减少滥用危害

2017年12月8日，加拿大卫生部发布公告称，加拿大正面临一场阿片危机，该危机正在夺去许多加拿大人的生命。接受阿片类处方药治疗的患者需要清楚地了解这些药品的风险，以便对如何尽可能安全使用或是否使用这些药品做出明智的决定。

作为政府减少阿片类药品危害行动的一部分，加拿大卫生部召集了一个“阿片使用和禁忌科学顾问团”，以评估目前对阿片类药品使用的禁忌是否足够，或者是否需要更新说明书和采取其他行动来减少对人群的风险。在全面评估顾问团的建议后，加拿大卫生部正与制药商合作，更新加拿大所有阿片类处方药的说明书。更新的内容包括：

为慢性非癌性疼痛治疗、非缓解性疼痛治疗推荐每日阿片类药物的阈剂量，旨在减少服用高剂量阿片类药物导致的不良事件和过量风险；

建议限制用于急性疼痛治疗的阿片类药物的量，其目的是减少使用时间以及减少导致依赖性和物质使用障碍（substance use disorder）的风险；

明确警告事项，包括针对孕妇和有依赖病史或物质使用障碍的特殊人群的警告。

加拿大卫生部希望确保所有需要使用阿片类药品的患者都可获得药品，同时限制潜在滥用危害。虽然更新阿片类处方药说明书以加强关于产品风险的警告信息，但仍给予医生酌情治疗患者的裁量权。例如，在说明书的剂量和用法部分提出修订建议，而不是增加使用禁忌，以便医生可以继续考虑患者个体治疗的风险和获益，从而作出治疗决定。为了有效地更新说明书，加拿大卫生部根据风险确定了更新的优先顺序。所有阿片类处方药说明书预计将于2019年1月完成更新，总共涉及508个阿片类处方药。

这项说明书标修订行动是加拿大政府最近采取的一项全面战略的组成部分，目的是提高该国人民对阿片类药品的认知，减少对阿片类药品的危害。

（加拿大卫生部网站）

加拿大评估镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的影响

2017年12月22日，加拿大卫生部发布安全性信息公告称，某些镇静药和麻醉药的使用可能会对儿童发育中的大脑产生影响。卫生部告知公众和医务人员，新的安全性警告将被添加到用于婴幼儿和妊娠妇女的镇静和麻醉药产品的安全信息中，这些药物包括：丙泊酚、氯胺酮、七氟烷（sevoflurane）、地氟烷、异氟烷、劳拉西泮、咪达唑仑、苯巴比妥、硫喷妥钠（thiopental）。

该部门进行了两次审查，评估在妊娠期或婴幼儿期使用某些镇静药和麻醉药对儿童大脑发育的潜在不良反应风险。对丙泊酚、氯胺酮、七氟烷、地氟烷和异氟醚的评估认为，在妊娠期或儿童期（3岁以内）重复或长时间（超过3小时）使用这些药物，很可能导致对儿童的大脑发育产生不良影响，如智力和学习障碍、沟通和运动问题。对苯二氮卓类（劳拉西泮、咪达唑仑）和巴比妥类药物（苯巴比妥、硫喷妥钠）的评估发现，孕妇和儿童使用这些药物对儿童大脑的发育造成不良影响的证据是有限的，然而要注意，上述镇静药通常可以与其他静脉注射或吸入性麻醉药联合使用，而这些麻醉药也被发现存在与大脑功能有关的不良反应风险。

在为这些药物增加安全性警告的同时，加拿大卫生部还将研究如何利用“药物安全和有效性网络”来进一步研究镇静和麻醉药的使用与大脑发育之间的联系。

目前的劳拉西泮、咪达唑仑、丙泊酚和氯胺酮的产品安全性信息中，警告不应该在怀孕期间使用；目前的苯巴比妥、七氟烷、地氟烷和异氟烷的产品安全性信息中，警告仅当在怀孕期间受益大于风险时才可以使用。在儿童中的使用限制因药品而异。硫喷妥钠目前未在加拿大上市销售。

加拿大卫生部与药品生产企业将更新这些药品的安全性信息，告知家长和医务人员其潜在的风险。

（加拿大卫生部网站）