内容提要

加拿大警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用的风险

加拿大修订阿哌沙班的产品信

加拿大警告托珠单抗的肝毒性风险

英国建议托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者

新西兰警告列汀类降糖药的大疱性类天疱疮风险

日本警告奥司他韦的出血风险

日本警告纳武利尤单抗的严重血液系统异常风险

日本警告帕博利珠单抗的噬血细胞综合征和粒细胞缺乏风险

加拿大警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用的风险

加拿大卫生部2019年5月发布信息，警告芬太尼与中枢神经抑制剂联合使用引起的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。

芬太尼（枸橼酸芬太尼，口/舌下泡腾片）仅用于治疗18岁及以上的癌症患者的突破性疼痛，这些患者已经接受了持续的阿片类药物治疗，并且对持续的基线癌症疼痛耐受。该药自2014年5月起在加拿大上市。

为了确保安全、有效地使用药物，加拿大卫生部回顾了由制造商开展的加拿大芬太尼处方的两项调查。这些调查表明一些处方医师并未充分了解当芬太尼与中枢神经抑制药物如苯二氮类联合使用时的呼吸抑制、昏迷和死亡风险。加拿大卫生部希望提醒医务人员与芬太尼产品专论中的呼吸抑制、昏迷和死亡风险有关的重要安全性和使用信息。

芬太尼治疗应该只在18岁及以上对阿片类药物耐受性强的患者中使用，而且仅用于治疗突破性癌痛。芬太尼不能用于阿片类药物不耐受的患者，包括根据需要间歇使用阿片类药物的患者，因为对于非长期服用阿片类药物的患者任何剂量都可能导致危及生命的呼吸抑制和死亡。阿片类药物耐受性患者包括：每天至少口服60毫克的吗啡；或至少使用25微克/小时的芬太尼贴剂；或每天至少口服30毫克的羟考酮；或每天至少口服8毫克的氢吗啡酮；或每天至少口服25毫克的羟吗啡酮（oxymorphone）；或每日服用另一种等镇痛剂量的阿片类药物，持续一周或更长时间。

芬太尼与包括苯二氮类在内的中枢神经抑制剂或细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂合用可能导致呼吸抑制、低血压、深度镇静、昏迷和死亡。

芬太尼应谨慎使用，在与中枢神经抑制剂并用时应减少剂量，如苯二氮类、其他阿片类镇痛药、全麻药、吩噻嗪类等镇静剂、镇静催眠药、抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、中枢活性止吐药等中枢神经抑制剂（包括酒精和违禁药物）。

同时使用芬太尼与CYP3A4抑制剂可能会增加血浆中芬太尼的浓度，从而增加抑制剂的效果。如果需要同时使用，应考虑减少芬太尼的剂量，直到达到稳定的药物效果，应及时监测病人的呼吸抑制和镇静情况。CYP3A4抑制剂可能包括：茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法佐酮、沙奎那韦、特利霉素、阿瑞匹坦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、葡萄柚汁、维拉帕米或西咪替丁。同样重要的是，患者不应该在没有咨询医生前就停止服用芬太尼，突然停药后可能出现戒断症状。如果不再需要该药，接受长期治疗的患者应逐渐停药。

加拿大卫生部将继续监测有关芬太尼的安全信息，以确定和评估潜在的危害。医务人员应该知道，加拿大产品专论是根据需要定期更新的，并可从制造商或加拿大卫生部的药品数据库中获取。也鼓励医务人员向加拿大卫生部报告任何怀疑与使用芬太尼有关的不良反应。

（加拿大卫生部） 

加拿大修订阿哌沙班的产品信息

加拿大卫生部在2019年5月发布的《Health Product InfoWatch》中提醒医务人员，阿哌沙班（apixaban，商品名Eliquis）的产品信息已经修订。

与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSRIs）同时使用的出血风险已包括在阿哌沙班的产品专论的警告和注意事项、药物相互作用和消费者信息部分。此外，根据适应症和肾功能更新了用法用量表，还增加了针对严重肾损害的房颤患者中风预防的新剂量建议。

加拿大卫生部提醒医务人员：Eliquis与影响止血功能的药物（如SSRIs和SNRIs）同时使用必须小心。

根据肾功能调整的剂量信息：房颤患者的中风预防：轻度或中度肾损害患者或肌酐清除率估算值（eCrCl）为25-30 ml/min的患者无需进行剂量调整，除非满足以下条件中的至少2个，患者则应减少Eliquis的剂量至2.5毫克每天两次：①年龄≥80岁；②体重≤60 kg；③患者血清肌酐高于133μmol/L（1.5 mg/dL）。表1和表2列出了肾损害患者不同适应症中使用Eliquis的剂量。

表1：根据适应症和肾功能调整的用法用量

（加拿大卫生部）

加拿大警告托珠单抗的肝毒性风险

2019年5月21日，加拿大卫生部发布信息，患者使用托珠单抗（tocilizumab，商品名：雅美罗）治疗过程中报道了严重的药物性肝损伤，在某些情况下导致需要移植的急性肝衰竭。

目前建议医务人员：不推荐雅美罗治疗存在肝病或肝功能损害的患者;对于肝酶水平升高超过正常上限3倍的患者，不要使用雅美罗治疗;对肝酶水平超过正常上限 5倍的患者停止雅美罗治疗;肝酶水平高于正常上限 1.5倍的患者考虑雅美罗治疗时要谨慎;类风湿性关节炎和巨细胞动脉炎患者在治疗前6个月内每4至8周需要检查肝功能，之后每12周检查一次;第二次雅美罗治疗开始前，以及用药每2至4周之后需要检查多关节型幼年特发性关节炎和全身型幼年特发性关节炎患者的肝功能;请参阅获批的加拿大产品专论查找有关肝酶升高患者用药推荐剂量的调整指导信息（减少、中断或停药）; 如果患者出现肝脏损伤迹象，如食欲不振、恶心和呕吐、疲劳、瘙痒、尿色深、皮肤和眼睛发黄、腹部肿胀和/或右上腹部疼痛，建议患者联系医务人员。

加拿大卫生部正在与药品生产企业合作，将这一新的安全性信息纳入加拿大产品专论。

（加拿大卫生部网站）

英国建议托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者

2019年5月17日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，基于一项对托法替布（tofacitinib）临床研究的观察结果，针对该药的安全性评估已启动，建议增加新的禁忌症，即托法替布禁用于有肺栓塞高风险的患者。

基于正在开展的托法替布在50岁及以上且至少有一种心血管风险因素的类风湿患者中的研究（A3921133研究），欧洲启动了对该药的评估工作。研究发现，与一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相比，当患者给予托法替布每日2次、每次10mg的用法（为类风湿关节炎患者建议剂量的2倍）时，患者肺栓塞风险和总死亡率增加。

鉴于每日2次、每次10mg的用法已被建议用于溃疡性结肠炎的初始治疗（疗程最长达16周），直至该项评估结束，有肺栓塞高风险的溃疡性结肠炎患者不应使用托法替布进行初始治疗。已经以每日2次、每次10mg用法治疗且有肺栓塞高风险的患者应替换为其他药物进行治疗。

上述风险正在深入评估中，这期间，托法替布每日2次、每次10mg用法禁用于有下述一项或多项肺栓塞风险因素的患者：使用复合激素避孕或激素替代治疗的患者；心衰患者；既往静脉血栓栓塞患者，如深静脉血栓或肺栓塞；遗传性凝血障碍患者；恶性肿瘤患者；接受大手术的患者。

此外，在以每日2次、每次10mg处方托法替布时，关于肺栓塞的其他风险因素应被考虑，包括年龄、肥胖（BMI>30kg/m2）、吸烟和骨固定手术史。接受托法替布治疗的患者，无论是何适应症，应监测肺栓塞的症状和体征，若患者出现相关症状和体征应立刻就医。

（英国MHRA网站）

新西兰警告列汀类降糖药的大疱性类天疱疮风险

2019年5月7日，新西兰药品和医疗器械安全管理局（Medsafe）发布信息，警告列汀类抗糖尿病药引起的大疱性类天疱疮风险。

最近，有文献显示用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（也称为“列汀类”）与大疱性类天疱疮相关。

大疱性类天疱疮是一种自身免疫性疾病，会导致表皮下水疱。自身抗体和活化的T淋巴细胞以表皮基底膜中的蛋白质为靶标，触发炎性进程，导致水疱形成。大多数大疱性类天疱疮的病例发生于60岁以上个体，其通常表现为重度瘙痒和充满液体的大水疱（1-3厘米），称为大疱。大疱最终破裂，留下湿润的糜烂皮损，结痂后痊愈而无瘢痕形成，也可能累级黏膜。大疱性类天疱疮通常是一种自限性疾病，其临床病程可持续数月至数年。然而，它也可能是一种严重且潜在致死性疾病，尤其是当皮损分布广泛或对治疗耐药时。

大疱性类天疱疮的风险升高与下列因素有关：高龄；HLA关联提示遗传易感性；暴露于某些药物；合并神经系统疾病（例如卒中、痴呆、帕金森病）、银屑病、癌症、皮肤感染等。

药物性大疱性类天疱疮的病例报告中最常见涉及青霉胺和呋塞米。在国际上也已报告了与卡托普利、青霉素及其衍生物、柳氮磺胺吡啶和局部用氟尿嘧啶相关的病例。病例对照研究发现大疱性类天疱疮与神经安定药、髓袢利尿药和螺内酯存在显著相关性。

最近，有文献显示DPP-4抑制剂与大疱性类天疱疮相关。该关联性的证据最初基于病例报告和国家药物警戒数据库分析，且现已包含了对照性观察性研究。尚未充分了解DPP-4抑制剂与大疱性类天疱疮间关联性的病理机制。

在新西兰获批的DPP-4抑制剂有维格列汀、西格列汀和沙格列汀。在维格列汀和西格列汀的数据表中，大疱性类天疱疮被列为源自上市后经验的不良事件。1965年至2018年间，新西兰不良反应监测中心收到20例怀疑是由药物引起类天疱疮的不良反应报告。其中1例报告与D-青霉胺有关，3例与青霉素衍生物有关，1例与呋塞米有关。尚无涉及与DPP-4抑制剂相关的类天疱疮反应方面的报告。

若怀疑某种药物可引起大疱性类天疱疮，请停药并考虑转诊至皮肤科专科医师。大疱性类天疱疮的一线治疗通常涉及局部或全身用皮质类固醇和支持性治疗，但也可能需要免疫抑制剂治疗。

（新西兰Medsafe网站）

日本警告奥司他韦的出血风险

2019年3月，日本厚生劳动省（MHLW）和药械管理局（PMDA）宣布，奥司他韦（商品名为达菲）的说明书应进行修订，以包含出血的不良反应以及与华法林合并使用的注意事项。奥司他韦批准用于A型和B型流感病毒的预防和治疗。在既往3个财政年度期间，日本共报告了30例使用奥司他韦治疗的患者发生出血的病例，其中的3例病例与产品的因果关系不能排除。至今未报告患者死亡的病例。此外，在奥司他韦和华法林联用的患者中未报告有出血的病例。MHLW和PMDA得出结论认为，基于目前对可获得证据审查的结果，有必要对产品说明书进行修订。

（WHO Newsletter）

日本警告纳武利尤单抗的严重血液系统异常风险

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征、溶血性贫血以及粒细胞缺乏症。

纳武利尤单抗在日本用于治疗多种癌症,如恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤。在此前的三个财政年度中，日本共报告10例发生噬血细胞综合征的病例，其中3例无法排除与用药的因果关联性；共报告15例发生溶血性贫血、且无法排除与用药的因果关联性的病例，有1例死亡报告；共报告33例发生中性粒细胞减少症（包括粒细胞缺乏症）的病例，其中12例无法排除和用药的因果关联性。

基于对当前已有证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改纳武利尤单抗的产品说明书。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本警告帕博利珠单抗的噬血细胞综合征和粒细胞缺乏风险

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布，帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达）的产品说明书应做修改，在不良反应项下增加噬血细胞综合征以及粒细胞缺乏症。

帕博利珠单抗在日本用于治疗恶性黑色素瘤、不可切除的晚期或复发性非小细胞肺癌、以及复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤。在此前的三个财政年度中，日本共报告9例发生噬血细胞综合征、7例发生粒细胞缺乏症的接受帕博利珠单抗治疗的病例。在9例发生噬血细胞综合征的病例中，其中7例无法排除与用药的因果关联性，有1例死亡报告，该例患者与用药的因果关联性不成立。在7例发生粒细胞缺乏症的病例中，有4例无法排除与用药的因果关联性。

基于对当前已有证据的评估结果， MHLW及PMDA认为有必要修改帕博利珠单抗的产品说明书。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）